“未来药物研发进程有望加快，

但替代方法的安全性与有效性仍需长期评估。”

在药物研发中沿用近百年的动物实验，迎来了重要转折点。

当地时间4月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）在官网发布公告，在单克隆抗体药物及其他药物的研发中，将逐步以更高效、更贴近人体反应的“新兴替代方法”（以下简称“替代方法”）取代动物实验，这一政策在临床试验新药申请中即刻生效。

关于动物实验的争议已持续多年。一方面，动物实验成本高昂，而且在伦理和有效性上受到质疑；另一方面，现有替代方法在效果和安全性上仍不够成熟。FDA指出，科学进展和政策推动共同促成了当下的“有利时机”。

多位受访专家认为，此次政策发布标志着美国有关动物实验的长期争议走到了临界点，动物实验被替代的趋势愈加明显。美国约翰斯·霍普金斯大学动物实验替代中心主任、循证毒理学首席教授托马斯·哈通对《中国新闻周刊》介绍，这一举措表明FDA对替代方法的预测能力充满信心，未来药物研发进程有望加快，但替代方法的安全性与有效性仍需长期评估。

实验室里的白鼠。图/图虫创意

“动物实验的价值被高估了”

19世纪80年代，德国生理学家埃米尔·贝林通过豚鼠实验，开发出白喉免疫疗法，并因此获得1901年首届诺贝尔生理学或医学奖。此后，动物实验开始系统化地应用于药物研发，成为评估新药安全性与有效性、连接分子研究与临床试验的重要环节。1938年，美国国会通过《联邦食品、药品和化妆品法案》，要求所有药物上市前提供包括动物实验在内的安全性证据。

香港中文大学（深圳）智能生物芯片与生物电子实验中心主任、加拿大工程院院士李晨钟向《中国新闻周刊》介绍，在美国，推动取代动物实验进程的不仅有FDA，还有国家环境保护局（EPA）、美国国家标准与技术研究院（NIST）等机构，“正是在多个联邦部门的合力推动下，才迈出了这关键一步”。

“动物实验的价值被高估了。”托马斯·哈通认为，在许多药物研发环节，动物实验已不再是最佳选择。FDA报告指出，超过90%在动物模型中表现出安全有效的药物，最终未获批准用于人体。特别是在癌症、阿尔茨海默病等常见疾病中，动物实验的预测成功率极低，一些在动物模型中被认为安全的化合物，可能在人体试验中具有致命风险。

相较于化学药物，动物实验在生物药物研发中的局限性更大。FDA发布的公告中，就首先从单克隆抗体药物的研发“开刀”。清华大学化学系长聘教授、国家卓越工程师学院院长梁琼麟对《中国新闻周刊》介绍，人类与其他动物在基本生理结构上存在显著差异，这在药物研发中始终是一个挑战，特别是在单克隆抗体药物研发中，遗传基因的种属差异更加明显，动物实验往往难以获得具有参考价值的结果。

李晨钟认为，取代动物实验的目标还在于降低成本、提高筛选效率，并精准评估药物反应。目前，药物研发中的动物实验成本高昂，实验周期也很长。FDA提到，开发一种单克隆抗体药物的成本为6.5亿—7.5亿美元，开发周期长达9年，过程中通常需要使用144只非人灵长类动物，每只成本高达5万美元。和巨大花费不匹配的是，和人体相关的问题通常只有在临床试验或药物获批后才显现。

替代动物实验的趋势由来已久。自20世纪80年代起，FDA便基于“3R（替代、减少、优化）原则”推动动物实验的替代方法。2017年，FDA发布《预测毒理学路线图》，鼓励使用计算机模型和体外方法，以减少对动物实验的依赖。

2022年9月，美国国会通过《FDA现代化法案2.0》，首次明确新药研发可不再强制进行动物实验，允许采用经过验证的替代方法。然而，由于此后两年内FDA未出台实施细则，2024年12月，美国国会又通过《FDA现代化法案3.0》，不过，该法案目前尚未完成立法程序。

用来做医学实验的实验猴。图/图虫创意

替代方法靠谱吗？

FDA局长马丁·马卡里表示，替代方法不仅有助于降低研发成本和药品价格，还能更快速、更可靠、更安全地提供治疗方案，实现公共卫生和伦理道德的双赢。

FDA在公告中提到，替代方法包括人工智能预测模型、人体类器官及器官芯片等。类器官与器官芯片统称为“微生理系统（MPS）”，可模拟人体器官功能，揭示在动物模型中常被忽视的毒性反应。浙江大学遗传学研究所研究员蒋明长期从事类器官模型构建与药物筛选工作。他对《中国新闻周刊》介绍，类器官是基于人类干细胞构建的三维模型，能够模拟特定器官及其协同作用过程。相比动物实验，类器官在结构和功能上更贴近人体，尤其在肿瘤药物开发中，可实现更精准、个体化的研发路径。

“MPS有望在早期筛选阶段替代部分动物实验，快速筛选出候选药物，大幅提升研发效率，但其构建过程极为复杂。”李晨钟用他参与的一项美国工程研究中心的项目举例，为了构建半个立方厘米大小的心肌模型，就要投入超过5000万美元，研发周期长达十年。“最难的是实现功能性。”他说，要替代动物实验，MPS不仅要还原器官结构，更需具备代谢、免疫等复杂生理功能。

2022年8月，FDA批准一款赛诺菲的新药进入临床试验，其中部分数据是从器官芯片研究中获得。“这是器官芯片研究领域的一大突破。”李晨钟介绍，经过近几年的实验积累，越来越多数据表明，特定场景下，MPS获得的数据不仅可与动物实验数据具备可比性，而且成本更低、效率更高，还能减小物种差异带来的偏差。

但MPS仍有不少局限。哈通介绍道，MPS难以全面模拟人体复杂的系统，尤其是多器官之间的联动本身就非常复杂，涉及免疫系统时，更难以通过单一模型来还原。此外，MPS的技术要求和操作流程缺乏统一标准，不同实验室之间难以互相验证结果。

FDA也鼓励开发者利用基于AI的计算模型预测药物效果。李晨钟认为，尽管计算模型在药物研发中的精度不断提高，但仍然只能作为辅助工具提供预测，药物是否有效、安全以及药效如何，仍需依赖后续实验。哈通也表示，计算机模拟工具严重依赖高质量的数据集，而对于新靶点，这些数据集仍不完备。

FDA在公告中提到，其他替代方法还包括离体人类组织、高通量细胞筛选、人体志愿者的微剂量和成像研究等。为了推动替代方法的验证与推广，FDA将与国立卫生研究院（NIH）等联邦机构合作，并通过跨部门协调委员会对替代方法评估和验证。

“设定了明确时间表”

美国国家生物医学研究协会4月10日发布声明，认为“目前在生物医学研究和药物开发中，尚无任何方法能完全取代动物模型”。FDA发布这一政策后，也有许多批评声音指出，取消动物实验过于激进，是在把人类当小白鼠。如何确保替代方案的安全与可靠，正在成为替代动物实验中的焦点问题。

哈通认为，安全地取代动物实验需要一个严格的验证过程，包括与已知的人体试验结果对比，并明确每种替代方法的适用场景。在过渡阶段，药物研发过程中仍需同时提交替代方法和动物实验的数据，以“确保在减少动物依赖的同时，维持甚至提高药物的安全性”。

“与此前通过国会立法推动不同，此次是由FDA作为监管机构直接发布政策，并设定了明确时间表。”梁琼麟表示。4月10日发布的路线图中，FDA提出将以单克隆抗体药物为试点，未来三年内，把灵长类动物的毒理学试验周期从6个月缩短至3个月，并计划在3—5年内，将动物实验转变为临床前评估中的“非常规手段”。

FDA在公告中提到，4月10日起，制药企业在提交新药申请时，除了可以使用替代方法的数据，还可以引用来自其他符合规定国家的用药数据。同时，FDA将建立开放的数据库，汇集和共享全球药物研发与使用信息。为激励企业使用上述新路径，提交此类数据的公司可能获得简化的审查流程。

李晨钟观察到，目前，不少制药公司对替代方法仍持观望态度，倾向于待技术更成熟、监管认可更清晰后再进入。“这是因为目前替代方法产生的数据还不能通过审批，也没有形成明确的产业回报。”他说。

李晨钟认为，FDA的新政策将促使制药公司与科研机构更加积极地合作，一些大型药企也会加快推进替代方法。更为关键的是，该政策将推动替代方法的标准化建设，制定统一、可重复且获得监管认可的使用规范。

在美国，众多高校和企业都希望参与替代方法的标准制定。2017—2020年，李晨钟曾担任美国国家科学基金委生物传感部门主任，他协同FDA、NIST与NIH等多个政府部门讨论后，决定由高校联合制药公司组成多支队伍，每支队伍分别负责一种类器官和类器官芯片的标准制定。李晨钟称，“把蛋糕切给各个机构后”，各方根据自身技术优势明确分工，既避免了重复竞争，也提升了整体研发效率。

FDA在路线图中提出，未来将制定替代方法的使用指南，并通过对比替代方法的预测结果与临床数据，不断更新指南内容。同时，药物研发周期缩短了多少、动物实验减少了多少，也将成为衡量替代方法有效性的关键指标。FDA计划逐步减少动物实验，最终在适当时机实现全面取代。“路线图不仅明确了替代方法的验证机制和关键节点，也保证了过渡期间的公开透明，出现问题能够追溯责任。”哈通说。

作者：孙厚铭